他和阮大铖当时已经是南明的高官了，他不想北京投降李自成的大臣、将领也下到江南后，来取代自己的位置。毕竟他在崇祯一朝，只是区区地方官，地位远不如北京的达官显贵。本着人不为己天诛地灭的初衷，于是他就先下手，把北京的大臣、将领通通定罪，给他们都扣上了有罪的帽子。让那些人以后不管立下多大的功劳，都矮自己一头。
看看，这是正常人能干出的事吗？半壁江山都没了！且外有强敌，清军随时都会杀过来。而这些人还为了一己之私利，还打来打去，斗来斗去。这样奇葩的朝廷，怎么可能不完蛋？1645年正月，清军在潼关击败李自成。随后，清军兵分两路。一路直捣南京，一路追击李自成。李自成打不过清军，就往湖北方向转移，准备对左良玉动武。听说顺军朝自己杀来，镇守武昌，号称拥兵80万的左良玉感觉打不过，就打着铲除马士英的旗号，沿江东下，也想带兵退至南京。
左良玉的企图，马士英当然知道了。他一贯就防着左良玉。于是，当左良玉发兵后，他就命令最听自己话的黄得功去阻击。同时还让高杰和江北四镇之一的刘良佐北伐，抵御南下清军。事实求是地说，马士英的操作没毛病。一把烂牌，这时候也只能这么打了。然而，高杰刚到前线，就阴沟里翻船，被早已经降清的河南总兵许定国设宴杀死。眼见高杰被杀，刘良佐索性也投降了清军。
由此，南明的江北四镇瞬间就瓦解了两镇。听说高杰、刘良佐二镇的事后，史可法痛心疾首，连忙调黄得功回援，并征调江北四镇刘泽清部（仅存的机动兵力）驰援扬州。可黄得功一时之间回来不了，刘泽清此时也暗中投降清军。压根就无人增援。因而，清军可谓顺风顺水，毫不费力的就攻克了扬州，并收编了南明近30万大军。听闻扬州陷落，弘光帝立即出逃。
听说皇帝跑了，南京城内人心惶惶，守城士兵不战而降。南京沦陷。弘光帝逃出城外后，投奔黄得功。当时左良玉已死，其子左梦庚率残部于江西投降了清廷。黄得功实际处于一种被清军两面夹击的境地。所以弘光帝的出逃，实际是从一个火坑跳入另一个火坑。后来，黄得功拒绝投降，率军抗清，在混战中阵亡。其部作鸟兽散。眼见大势已去，负责护驾的总兵田雄等人挟持弘光帝，向清军投降。
建立才一年的弘光小朝廷，以及明军仅存的有生力量，就这么没了。弘光政权覆灭后，逃到浙江的明朝宗室、官员找到潞王朱常淓，请求其监国。但潞王生性懦弱，不敢监国。随后，清军杀到，潞王举白旗投降。不愿意投降的宗室官员则继续逃命。按理说，皇帝被活捉，江浙沦陷，形势已经极度危急了。余下的人应该摒弃成见，精诚团结才对。
