1999年卡西升入皇马一队，1999-2000赛季，他首次随队出征欧冠，打满全部12场比赛并在决赛中首发出场，最终皇马3-0瓦伦西亚夺冠。卡西因此成为欧冠历史上最年轻的冠军门将，还被欧足联评为当赛季最佳新人。一颗新星从此诞生。2001-02赛季欧冠决赛，塞萨尔受伤让卡西再次获得出场机会，皇马最终2-1勒沃库森第9次捧起大耳朵杯。
2007年，卡西首次入选欧足联最佳阵容；2009年，卡西力压布冯蝉联年度世界最佳门将，并再次入选FIFA最佳阵容和欧足联最佳阵容。2010年夏，卡西接替劳尔成为皇马队长，并连续第三次当选世界最佳门将。事实上，从2008年-2012年间，卡西连续5年“霸占”世界最佳门将这一头衔，也是第一位获得五届“世界最佳门将”头衔的门将。
2011-12赛季，在皇马VS拉科的比赛中，卡西取得个人西甲生涯的第300场胜利，成为西甲取得300胜最年轻的球员（31岁4个月零10天）。2013-14赛季欧冠决赛，皇马凭借拉莫斯在伤停补时阶段的进球，将比赛拖入加时，并在加时赛中连入3球，4-1逆转马竞夺得第10座欧冠奖杯，卡西利亚斯也因此成为继贝肯鲍尔和德尚之后，历史上第3位以队长身份先后捧起世界杯、欧洲杯和欧洲冠军联赛奖杯的球员。
2015年夏天，卡西宣布加盟葡超波尔图队，人们为这名流着“马德里主义”血液的传奇队长的洒泪记者会深感惋惜。至此，卡西利亚斯共代表皇马在各项赛事中出战725次（仅次于劳尔741场），完成扑救2144次；25年皇马生涯，他帮助皇马获得18座冠军奖杯（西甲5次，国王杯2次，西班牙超级杯4次，欧冠3次，欧洲超级杯2次，世俱杯1次，丰田杯1次）；此外，他还连续5次（2008-2012）当选世界最佳门将，连续5次（2008-2012）入选FIFA最佳阵容，连续5次（2007-2011）入选欧足联最佳阵容。
在国家队层面，卡西获得的成就同样让一众门将甚至国家队队长难望其项背。1999年，卡西利亚斯入选西班牙青年队，并随队夺得国际足联世界青年锦标赛冠军。2000年，19岁的卡西利亚斯入选西班牙国家队并在6月3日西班牙VS瑞典的友谊赛中完成国家队处子秀。2002年韩日世界杯，西班牙主力门将卡尼萨雷斯的受伤再次成就了年少的卡西。
西班牙队在卡西的帮助下，以小组赛全胜战绩晋级淘汰赛，1/8淘汰赛中，西班牙VS爱尔兰，卡西先是在下半场扑出点球将比赛拖入加时，在最后的点球大战中，他再次扑出2粒点球，几乎凭一己之力助西班牙晋级，也就此成就了“圣卡西”的美名。2008年欧洲杯，卡西利亚斯取代劳尔成为西班牙队队长。淘汰赛阶段，西班牙队1球未失，1/4决赛西班牙VS意大利，卡西在点球大战中先后扑出德罗西和迪纳塔莱的点球，帮助斗牛士军团晋级半决赛，并最终夺冠。
2010年南非世界杯，卡西再次成为西班牙队赢球的保障，淘汰赛阶段又是1球未失，护送斗牛士军团登上世界足球之巅，他也获得那届世界杯的金手套奖！2012年波兰乌克兰欧洲杯，圣卡西第三次率领西班牙国家队登顶，完成了国际大赛三连冠的伟业（2008欧洲杯，2010世界杯，2012欧洲杯）。半决赛对阵葡萄牙，卡西在点球大战中神勇的扑出了穆蒂尼奥那脚质量颇高的点球，西班牙最终4-2晋级决赛。
在个人层面，卡西利亚斯继续保持了淘汰赛不丢球记录，并且是连续3届大赛淘汰赛不丢球！同时，他509分钟不丢球，还打破了佐夫保持的欧洲杯决赛圈连续不丢球记录。（卡西的国家队最长不丢球时间记录是815分钟）2015年11月，在西班牙VS英格兰的国际热身赛中，西班牙以2-0取胜。这场比赛零封对手，让卡西成为足球历史上第一位在国家队取得100场零封的球员。
不管多伟大的英雄，也不会被岁月怜惜，2016年法国欧洲杯，当德赫亚站在西班牙球门前那一刻，“圣卡西时代”一去无回，167次代表斗牛士军团出战，101次零封对手，这也让他成为目前国家队历史上出场次数最多的球员。综合卡西利亚斯的足球生涯，他不仅帮助球队获得荣誉无数，从个人角度，他也是足坛历史上为数不多获得“大满贯”的球员之一，而且，在加盟波尔图后，他还在不断刷新着自己的记录：2017-18赛季，他帮助波尔图获得葡超冠军；在欧冠赛场，他181次出战，继续荣膺欧冠出场次数第一人；2017年，卡西击败梅西、C罗、皮尔洛、拉莫斯等人，获得足球终身成就奖“金足奖”。
